La obra tiene la esclavitud como tema central. Narra principalmente la historia del tío Tom, esclavo que trabaja hace años en la propiedad de los Shelby, donde vive junto con su familia, y es vendido a un traficante de esclavos. A la par de las peripecias de Tom, que después de ser vendido cae en manos de diferentes esclavistas violentos, se narra la historia de Eliza, que escapa de la propiedad de los Shelby después de que su pequeño hijo Harry también fuera vendido, como Tom; y también la de otros personajes, como Georges Harris, esposo de Eliza, que también huye de sus dueños.

Título original: Uncle Tom's Cabin.